Pharmazeutische Produkte Partikelcharakterisierung mit Dynamischer Bildanalyse

Zur Bestimmung von Partikelgrößenverteilungen sind die Siebanalyse und die Laserbeugung seit Langem etablierte Messverfahren. Mit der Dynamischen Digitalen Bildanalyse stellt Retsch Technology GmbH jetzt ein weiteres Messverfahren für Partikel ab 1 μm vor, das zahlreiche Vorteile gegenüber den genannten Techniken aufweist.

Die auf der Dynamischen Bildanalyse basierenden Partikelanalysatoren CAMSIZER und CAMSIZER XT werten Abbildungen aus, die deutlich mehr Informationen über die Partikel liefern als z.B. die Streulichtmuster bei der Laserbeugung. Diese ermöglichen lediglich eine indirekte Bestimmung der Partikelgröße. Die Bestimmung von Messgrößen wie Länge, Breite und Rundheit von Partikeln wird erst mit der Bildanalyse möglich.

In diesem Whitepaper erhalten Sie folgende Informationen:

• Eine kurze Erklärung des Messprinzips der Dynamischen Bildanalyse
• Informationen über die Vorteile des Messprinzips bei der Analyse von Pulvern, Granulaten oder Suspensionen anhand von praktischen Anwendungsbeispielen
• Die Beschreibung des Konzeptes der Dispergierung und modularen Probenzufuhr am CAMSIZER XT

Das Prinzip der Dynamischen Bildanalyse

Die Dynamische Bildanalyse funktioniert grundsätzlich wie ein Mikroskop: Eine Kamera erstellt vergrößerte digitale Abbildungen von Partikeln, welche dann von einer Software analysiert werden, die die Größen- und Formparameter von jedem einzelnen Partikel im Bild berechnet.

Im Vergleich zur konventionellen Mikroskopie ergeben sich bei der Dynamischen Bildanalyse zwei wichtige Unterschiede:

Die konventionelle Mikroskopie zur Partikelgrößenbestimmung ist eine statische Methode, d. h. die Partikel liegen stabil auf dem Objektträger und bewegen sich in Bezug auf die abbildende Optik nicht. Die Dynamische Bildanalyse hingegen erfasst die Partikel in Bewegung.

Es wird ein Partikelstrom z.B. im Freifall, in einem Druckluftstrahl oder in einer an der Kamera vorbeiströmenden Flüssigkeit erzeugt, von dem in schneller Abfolge Abbildungen gewonnen werden.

Daraus leitet sich der zweite Unterschied ab. Die Dynamische Bildanalyse erfasst üblicherweise mehr als zehntausend Bilder pro Minute, während bei der statischen Analyse nur einige wenige Abbildungen ausgewertet werden.

Die Abbildung zeigt den prinzipiellen Aufbau einer Optik für die Dynamische Bildanalyse. Eine Probe bewegt sich als Partikelstrom durch das Messfeld. Von einer Seite werden die Partikel von einer Lichtquelle beleuchtet, während eine Kamera sie von der anderen Seite aufnimmt. Dadurch entstehen Partikelabbildungen als Schattenprojektionen. Die Software wertet die Schatten- projektionen der Partikel aus, um die Größenverteilung aller Partikel in der Probe in kürzester Zeit zu bestimmen. Einige Hundert Partikel werden pro Bild in Echtzeit ausgewertet.
Moderne Systeme wie der CAMSIZER und der CAMSIZER XT von Retsch Technology sind mit zwei Kameras mit unterschiedlicher Auflösung ausgerüstet, um einen weiten Messbereich abzudecken: eine Kamera mit hoher Auflösung ist für die Analyse feiner Partikel optimiert, die andere erfasst die größeren Partikel aufgrund des größeren Sichtfeldes mit hoher statistischer Sicherheit. Mit dem CAMSIZER XT werden mehr als 275 Bilder pro Sekunde erfasst.

Mit der dynamischen Methode der Bildanalyse existiert damit ein Tool, mit dem sich auch statistisch relevante Mengen von mehreren Millionen Partikeln innerhalb kurzer Zeit erfassen lassen. Dadurch erhält man reproduzierbare und statistisch relevante Ergebnisse nicht nur für die mittlere Partikelgröße, sondern z.B. auch für kleinste Anteile von Unterkorn oder Überkorn.

Höchste Auflösung UND richtige Menge

Eine Mischung aus 4 verschiedenen monodispersen Latex-Partikeln wurde mit dem CAMSIZER XT und einem Laserbeugungsgerät gemessen.
Dank der Kombination der beiden Megapixelkameras im CAMSIZER XT werden sogar Partikel am unteren Ende des Messbereichs, d.h. unterhalb von 10 μm, mit deutlich höherer Auflösung gemessen als bei der Laserbeugung. Mit der Dynamischen Bildanalyse lassen sich in der Mischung die Einzelkomponenten von 2,5 μm, 5 μm, 10 μm und 12 μm gut auflösen. Die mittleren Größen und Mengenanteile der Einzelkomponenten werden auch in der Mischung exakt nachgewiesen. Laserstreulichtgeräte können zwar die Einzelkomponenten gut messen, scheitern aber bei der detaillierten Auflösung der Gesamtverteilung. So ist es z.B. keinesfalls möglich, einen Doppelpeak von 10 μm und 12 μm aufzulösen. Bei der Dynamischen Bildverarbeitung wird jedes Partikel einzeln ausgewertet und hinsichtlich seiner Größe in Messklassen eingeteilt. Daraus resultiert eine hohe Auflö- sung, d.h. eng beieinander liegende Partikelgrößen können noch voneinander unterschieden werden. Laserstreulichtgeräte messen die Partikelgröße indirekt über die von den Partikeln erzeugten Streulichtsignale. Zusätzlich werden dabei immer überlagerte Streulichtsignale von vielen Partikeln gleichzeitig gemessen. Die Größenverteilung des Partikelkollektivs wird dann aus diesem überlagerten Signal rückgerechnet. Die dabei erzielbare Auflösung ist deutlich schlechter als bei der Dynamischen Bildanalyse.

Partikelgröße: genaue Länge und Breite, oder nur Äquivalentdurchmesser ?

Die Partikelgrößenanalyse mit dem CAMSIZER XT ermöglicht die Erfassung der verschiedenen Dimensionen eines Partikels. Am Beispiel von Zellulosefasern sieht man, dass die Verteilungen bzgl. verschiedener Dimensionen der Partikel unabhängig voneinander analysiert werden können. In der Grafik sind die Ergebnisse bezogen auf die Dicke der Fasern, einen flächenäquivalenten Kreisdurchmesser und die Länge der Fasern dargestellt. Mit vielen anderen Messmethoden, wie z. B. der Laserbeugung, ist es nur möglich, einen Äquivalentdurchmesser zu bestimmen, der auf der Annahme der Kugelform der zu messenden Partikel beruht. So ermöglicht der CAMSIZER XT durch detailliertere Informationen ein umfassenderes Verständnis der „Größe“ der Zellulosefasern.

Seeing is believing: Analyse der Partikelform

Bei der Messung eines Katalysatormaterials ist der Anteil der gebrochenen Partikel unter den ansonsten fast ideal kugelförmigen Partikeln interessant. Gebrochene Partikel können die Packungsdichte einer Katalysatorenfüllung und damit die Durchströmungseigenschaften in einem chemischen Reaktor ungünstig beeinflussen. Unrunde, zerbrochene Partikel lassen sich mittels der Partikelformanalyse sehr gut detektieren. Über das Breiten-zu-Längen Verhältnis (b/l) oder die Symmetrie-Parameter unterscheiden sich gebrochene Partikel deutlich von runden Partikeln. Die abgebildete Messreihe zeigt, wie eine zunehmende Menge an gebrochenen Partikeln zu einem Anstieg des Bruchanteils im b/l-Diagramm führt. Das Ausgangsmaterial ist fast rund, mit einem b/l von über 0,95 (rote Kurve). Der steigende Anteil von zerbrochenen Partikeln kann direkt aus dem Mengenanteil am Schwellenwert 0,95 abgelesen werden.

Jedes Körnchen zählt:

Nachweis von Agglomeraten bei der Herstellung pharmazeutischer Pellets

Die Herstellung pharmazeutischer Pellets erfolgt in der Regel durch Prozesse wie Granulation, Extrusion mit nachfolgender Sphäronisation, sowie Beschichtung. Ziel ist es, dabei möglichst enge und homogene Korngrößenverteilungen von runden Partikeln herzustellen. Bei Granulation und Beschichtung ist die Bildung von Agglomeraten ein unerwünschter Nebeneffekt. Agglomerate können sich negativ auf die Produkteigenschaften auswirken, z. B. zu Veränderungen in den Lösungseigenschaften und der Freisetzungskinetik der Wirkstoffe führen. Daher wird in der Regel die Anzahl der Agglomerate für jede Produktcharge streng kontrolliert. Mit dem CAMSIZER XT lassen sich sogar Anteile von Agglomeraten bestimmen, die unter 0,05 % liegen. Weder die Laserbeugung noch die Siebanalyse sind geeignet, Agglomerate bereits in solch geringen Anteilen zuverlässig zu detektieren. Laserbeugungsgeräte können Agglomerate aufgrund des Messprinzips erst ab einer Konzentration von ca. 2% erfassen. Das Gleiche gilt auch für Unterkorn, also etwa einen zu detektierenden Staubanteil. Kleinere Mengen werden von der Software im Zweifel gar nicht erfasst. Auch die Kornformerkennung spielt in diesem Zusammenhang eine wichtige Rolle. Stäbchenförmige Partikel können z.B. weder mit der Siebanalyse, noch der Laserbeugung sicher detektiert werden.

Dispergierung und modulare Probenzufuhr am CAMSIZER XT

Der CAMSIZER XT ist eine Ergänzung des bewährten optischen Partikelmessgerätes CAMSIZER für feinere Proben im Bereich von 1 μm bis 3 mm. Zu den wesentlichen Unterschieden zählen nicht nur die erhöhte Auflösung der Optik, sondern auch die neuen Optionen zur Probenzuführung und Dispergierung. Feine Partikel neigen zur Agglomeration, so dass sich die geometrischen Abmessungen des einzelnen Partikels nur schwer erfassen lassen.

Daher muss die Zuführung der Probe zum Messbereich möglichst variabel sein, um für jedes Material das Optimum zwischen dem erwünschten Zerteilen von Agglomeraten und einer unerwünschten Zerstörung der Primärpartikel zu finden. Hier bietet der CAMSIZER XT unterschiedliche Lösungen an. Die Messung von trockenen Proben kann sehr schonend mit der Freifallschacht-Zuführung oder über die Druckluftdispergierung mit einstellbarem Luftdruck und variabler Düsengeometrie erfolgen. Partikel in Suspensionen können in einem Zirkulationssystem gemessen werden, wobei die Dispergierung mit Ultraschall unterstützt werden kann.

Das modulare Design des CAMSIZER XT macht den Wechsel zwischen den Dispergiermethoden sehr komfortabel und einfach.

Druckluftdispergierung mit „X-Jet“

Messbereich von 1 μm bis 1,5 mm

Die Dispergierung, d. h. Vereinzelung der Partikel beim Durchgang durch das Messfeld, ist die wesentliche Voraussetzung für die richtige Messung der Partikel. Mit dem bequem am Steuerrechner einstellbaren Druck im „X-Jet“-Einsatz können für jedes Material die optimalen Bedingungen gefunden werden. Mit der Methode der Dynamischen Bildanalyse kann man über die Messung der Partikelform Agglomerate bzw. zerbrochene Partikel erkennen und so den Druck optimal einstellen. Nach der Messung wird die Probe in einem Staubsauger aufgefangen. Optional ist ein Zyklon-Abscheider zur Wiedergewinnung der Probe erhältlich. Obwohl sich die Partikel durch die Druckluftdispergierung mit bis zu 50 m/sec bewegen, ist dank des patentierten Zwei-Kamera-Messprinzips die Messung breiter Partikelverteilungen genauso möglich wie die Analyse enger, monomodaler Proben auch unterhalb von 10 m.μ

Freifalldispergierung mit „X-Fall“

Messbereich von 10 μm bis 3 mm

Rieselfähige, nicht agglomerierende Probenmaterialien können mit dem „X-Fall“-Einsatz vermessen werden. Die Partikel fallen, beschleunigt durch die Schwerkraft, von der Förderinne durch das Messfeld der beiden Kameras. Dank der vergleichsweise niedrigen Geschwindigkeit der Partikel, des großen Messfeldes und der hohen Bildrate ist die Nachweiswahrscheinlichkeit auch für große Partikel von z. B. 3 mm sehr hoch. Einzelne grobe Partikel in der Probe reichen zum sicheren, reproduzierbaren Nachweis aus. Das Probenmaterial wird nach der Messung in einer Schublade aufgefangen und steht ohne Materialverlust oder Kontamina-tion für weitere Messungen zur Verfügung.

Nassdispergierung mit „X-Flow“

Messbereich von 1 μm bis 600 μm

Mit dem Nassmodul „X-Flow“ können Proben von 1 m bis ca. 600 m in Suspension oder μ μ Emulsion vermessen werden. Ein Vorteil des „X-Flow“ Moduls ist die geringe benötigte Probenmenge. Schon eine geringe Partikelkonzentration im Dispergiermedium von z. B. 20 mg/l reicht aus, um in kurzer Messzeit von 1 Minute ausreichend viele Partikel für ein reproduzierbares Ergebnis zu detektieren. Der Messbereich des „X-Flow“-Moduls beginnt ab 1 m. Die Optik des CAMSIZER XT kann auch große Partikel über 1 mm noch problemlos μ vermessen, wenn es gelingt, sie im Dispergiermedium in der Schwebe zu halten. Je nach maximaler Partikelgröße des Probenmaterials stehen Küvetten mit Weiten von bis zu 4 mm zur Verfügung. Durch den integrierten Ultraschallgeber können bei der Probenvorbereitung im Gerät Proben dispergiert und Agglomerate zerteilt werden.

<italic><h2>FAZIT</h2> <p>Seeing is believing: die Dynamische Bildanalyse „berechnet“ nicht die Partikelgrößenverteilung auf Basis indirekter Größenmessungen, sondern liefert präzise, direkte Informationen zu Länge, Breite und Form jedes einzelnen Partikels. Zusätzlich zu den berechneten Mittelwerten für die Größenverteilung sind die Bilder der Partikel verfügbar, um einen echten Eindruck von der Größe und Form der Probe zu bekommen. Genau wie bei einem Mikroskop, aber optimiert für die Messung von Millionen von Partikeln in kurzer Zeit. Die Dynamische Bildanalyse liefert schneller präzisere Informationen als die etablierten Verfahren und ist daher hervorragend für den Einsatz zur Partikelcharakterisierung in Forschung, Entwicklung und Qualitätskontrolle geeignet. Die flexiblen Möglichkeiten der Probenzufuhr und Dispergierung ermöglichen den Einsatz des CAMSIZER XT bei der Messung feiner Pulver, Granulate und Suspensionen.</p></italic>